國(guó)際首例六基因編輯豬
近日，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院宣布，由中國(guó)科學(xué)院院士、該院竇科峰教授領(lǐng)銜，肝膽外科、泌尿外科、心血管外科等20個(gè)學(xué)科共同開(kāi)展的國(guó)際首例六基因編輯豬-猴多器官、多組織同期聯(lián)合移植獲得成功，實(shí)現(xiàn)了國(guó)際異種移植領(lǐng)域多器官多組織移植零的突破。
這項(xiàng)移植手術(shù)于10月16日實(shí)施，歷時(shí)14個(gè)小時(shí)結(jié)束。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)獲取一頭基因編輯豬的肝臟、心臟、腎臟3個(gè)臟器，以及角膜、皮膚、骨骼3個(gè)組織，分別為4只受體猴同期實(shí)施肝腎聯(lián)合移植、心臟移植、角膜和皮膚移植、骨骼移植。
目前，國(guó)際上以基因編輯豬為供體的異種組織器官移植研究，多為單一組織或器官移植，而從同一供體豬獲取多種不同組織、器官，進(jìn)行異種多器官多組織同期聯(lián)合移植的做法，為國(guó)際首例。手術(shù)的成功進(jìn)一步拓展和證實(shí)了異種移植未來(lái)可能的適用范圍，為解決供體短缺和器官衰竭患者救治提供了科學(xué)數(shù)據(jù)和技術(shù)儲(chǔ)備。
異種移植是指將一個(gè)物種的組織移植到另一個(gè)物種體內(nèi)，其發(fā)展歷史已有上百年。早在17世紀(jì)，西歐就有人嘗試用羊的腎臟來(lái)挽救尿毒癥患者。2022年，美國(guó)有了世界首例接受豬心移植的心臟病患者。
據(jù)悉，2020年中國(guó)年均新增器官衰竭患者數(shù)量約為30萬(wàn)人，僅有不到2萬(wàn)人可獲得器官移植。截至2021年，全球異種移植行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到64億美元，2018-2021年復(fù)合增長(zhǎng)率為30.2%。
但是，異種移植帶來(lái)的免疫排斥和社會(huì)倫理等問(wèn)題也引發(fā)了社會(huì)各界的關(guān)注和討論。近日，澎湃科技連線復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院副院長(zhǎng)、上海市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任朱同玉教授，就異種移植技術(shù)的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行解讀。
朱同玉認(rèn)為，異種移植技術(shù)發(fā)展最大的挑戰(zhàn)在于如何解決免疫排斥和病毒感染。一方面，有免疫排斥問(wèn)題，外來(lái)異種移植抗原長(zhǎng)期存活在體內(nèi)導(dǎo)致的人體免疫系統(tǒng)重塑，和部分淋巴細(xì)胞突破會(huì)MHC(主要組織相容性復(fù)合體)限制性而導(dǎo)致的淋巴系統(tǒng)重塑，可能造成不同于同種移植的免疫排斥;另一方面，豬體內(nèi)存有的內(nèi)源性病毒基因不會(huì)導(dǎo)致豬生病，但在人體內(nèi)，極有可能被釋放并造成未知病毒的感染問(wèn)題。
朱同玉說(shuō)，“異種移植技術(shù)要大規(guī)模進(jìn)入臨床應(yīng)用，還需要更長(zhǎng)時(shí)間、更謹(jǐn)慎的觀察探索。作為一項(xiàng)新興的科學(xué)技術(shù)，異種移植是人類探索生命科學(xué)奧秘的有效手段和模型，尤其如果能徹底地突破該技術(shù)，將打開(kāi)人類免疫新紀(jì)元，從長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展來(lái)看，有利于科學(xué)發(fā)展和人類進(jìn)步。”
為什么異種移植都采用豬作為器官的最佳供體?
朱同玉：因?yàn)樾⌒拓i的腎臟大小為150克左右，跟人體腎臟大小相近，而且它的尿量每天1500毫升，也與人相近?？傮w來(lái)看，豬的器官大小、生理生化都跟人類相似，所以一般采用豬為異種移植器官的最佳供體。
目前異種移植技術(shù)面臨的最大技術(shù)挑戰(zhàn)是什么?
朱同玉：主要有兩大挑戰(zhàn)，第一大挑戰(zhàn)是免疫排斥，這其中包含異種之間的免疫排斥和人體先天性免疫系統(tǒng)的識(shí)別。首先同種異體之間的免疫反應(yīng)與異種之間免疫反應(yīng)有重大區(qū)別。從科學(xué)的角度講，人跟人之間有一種免疫叫做MHC的限制性，MHC是人體“偵查系統(tǒng)”的重要組成部分，它可以識(shí)別人類細(xì)胞，但無(wú)法完全識(shí)別異種細(xì)胞，而這種“似識(shí)非識(shí)”就有可能造成10%的淋巴細(xì)胞突破MHC的限制性，并可能演變成淋巴細(xì)胞的主流，使得人體淋巴系統(tǒng)被重塑，從而破壞人體免疫系統(tǒng)。
同時(shí)人體先天性免疫系統(tǒng)的識(shí)別也會(huì)造成免疫反應(yīng)。外來(lái)抗原在人體內(nèi)的長(zhǎng)期存活也會(huì)使人類免疫系統(tǒng)進(jìn)行重塑，所以要研究透這兩種重塑，需要我們對(duì)免疫反應(yīng)有一個(gè)新的認(rèn)知，這也會(huì)開(kāi)辟人類免疫認(rèn)知的新紀(jì)元，新天地。
第二大挑戰(zhàn)是病毒感染，實(shí)際上不管是人還是豬，體內(nèi)一部分基因是來(lái)源于病毒，比如人體內(nèi)大概有8~10%左右基因來(lái)源于病毒，變成我們的內(nèi)源性基因，而豬的內(nèi)源性基因在豬身上不會(huì)活躍，我們也檢測(cè)不到。但有可能將豬的腎臟移植給人類，內(nèi)源性病毒會(huì)被重新激活出來(lái)。在這次接受異種移植并存活了59天的美國(guó)心臟病患者體內(nèi)就檢測(cè)出了豬巨細(xì)胞(pCMV)病毒感染，所以異種移植技術(shù)要想取得長(zhǎng)期成功，需要解決免疫排斥和病毒感染這兩大問(wèn)題。
你怎么看待異種移植技術(shù)發(fā)展涉及到的社會(huì)倫理問(wèn)題?
朱同玉：我覺(jué)得相較于技術(shù)挑戰(zhàn)，倫理問(wèn)題并不是最大的難點(diǎn)。因?yàn)椴槐刃尚舍翎暨@類稀有物種，豬本身不是稀缺動(dòng)物，所以真正的難題還是如何將豬的器官長(zhǎng)期安全地植入人體內(nèi)，因此目前來(lái)看最大的困境依然在于對(duì)技術(shù)的突破。
與國(guó)外相比，中國(guó)推進(jìn)異種移植技術(shù)的情況如何?
朱同玉：事實(shí)上，從技術(shù)層面來(lái)看，中國(guó)技術(shù)水平并不輸國(guó)外，區(qū)別在于中國(guó)在此方面的投入相對(duì)偏少，研究隊(duì)伍也規(guī)模偏小。
中國(guó)前不久成功實(shí)施了國(guó)際首例六基因編輯豬-猴多器官、多組織同期聯(lián)合移植。你怎么看這項(xiàng)手術(shù)的意義?
朱同玉：這毫無(wú)疑問(wèn)說(shuō)明我們?cè)诋惙N移植技術(shù)上又有了新的突破和探索，所以從技術(shù)層面講是一種進(jìn)步，但是從科學(xué)層面講，還需要繼續(xù)對(duì)免疫排斥等問(wèn)題進(jìn)行探索。
你認(rèn)為中國(guó)距離異種移植臨床應(yīng)用還有多遠(yuǎn)?
朱同玉：因?yàn)槲覀儗?duì)于內(nèi)源性病毒的了解還較少，對(duì)異種之間的免疫認(rèn)知還有待提升，所以首先需要把這兩個(gè)難題解決。其次，在這些問(wèn)題都解決后還需要相當(dāng)長(zhǎng)的臨床過(guò)程，因?yàn)槟壳皣?guó)際普遍認(rèn)為一個(gè)受體至少需要安全地活過(guò)半年，對(duì)心肝臟移植來(lái)說(shuō)受體存活半年可以接受，因?yàn)檫@些肝心衰竭往往是致命的和緊急的，但對(duì)于腎病患者來(lái)說(shuō)，僅依靠透析治療就可以存活幾十年，因此我們還是希望腎移植手術(shù)能讓受體盡可能長(zhǎng)久地存活。臨床結(jié)束后還需要幾年的過(guò)渡期，所以我認(rèn)為可能還需要較長(zhǎng)的時(shí)間。
研究異種移植的意義在哪?
朱同玉：當(dāng)然目前來(lái)看異種移植是解決器官短缺的途徑之一，除此之外，它對(duì)于我們開(kāi)創(chuàng)免疫認(rèn)知新紀(jì)元具有意義。因?yàn)橛辛水惙N移植的模型，我們對(duì)于人體的免疫反應(yīng)就有了一個(gè)更加深刻的認(rèn)識(shí)，繼而也可以推動(dòng)免疫學(xué)的研究發(fā)展。
你怎么看異種移植技術(shù)未來(lái)的發(fā)展?
朱同玉：我認(rèn)為未來(lái)還是非常光明的，但是前景并沒(méi)有這么一帆風(fēng)順。需要克服很多醫(yī)學(xué)難題，但是總體來(lái)看利大于弊。異種移植技術(shù)具有較高的科學(xué)價(jià)值，它本身就是人類探索生命科學(xué)奧秘的有效模型。當(dāng)然在早期需要勇敢的受試者承擔(dān)一些風(fēng)險(xiǎn)，但是如果能廣泛應(yīng)用，會(huì)造福人類，而這需要我們做科學(xué)的人沉下心來(lái)，腳踏實(shí)地地破解科學(xué)難題。
